De online type 1-infoavond van het Diabetes Fonds ging dit keer over bètacellen. Onderzoekers van het LUMC, onder wie dr. Arnaud Zaldumbide, legden uit dat er nog veel te ontdekken valt over deze cellen, die zo hard gemist worden bij diabetes type 1. Waardoor verdwijnen ze, welke rol speelt celstress, en zijn de cellen wel echt weg? Zo nee, zijn ze misschien terug te ‘toveren’, voor toekomstige genezing?
Op 7 april hield het Diabetes Fonds een online infoavond over type 1-onderzoek. Gastheer dr. Rens Vandeberg, hoofd Kennis & Innovatie, sprak met drie onderzoekers van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Het thema: wat gaat er goed en niet goed met de bètacellen, en wat kunnen we eraan doen?
Bètacellen in de eilandjes van Langerhans
In de alvleesklier, pancreas, zitten kleine klompjes met cellen, die een tiende van de alvleesklier uitmaken. In deze ‘eilandjes van Langerhans’ zitten vooral bètacellen (die insuline maken om de bloedsuiker te verlagen) en ook veel alfacellen (die glucagon maken om de bloedsuiker te verhogen), maar ook deltacellen, gammacellen, en bloedvaatjes.
Zonder insuline kan de bloedsuiker alleen omhoog. Dus dat tekort moeten we bij diabetes type 1 oplossen, door insuline toedienen via een spuit of pomp, of via eilandjestransplantatie. Dat is allemaal niet ideaal, en er zijn echt nieuwe behandelingen nodig. Daarvoor moeten we een beter inzicht krijgen in de mechanismen die aan de basis liggen van de ziekte.
Het mysterie van de aanval op de bètacel
Allereerst komt Lonneke Gaykema aan het woord. Zij doet promotieonderzoek in de groep van dr. Arnaud Zaldumbide in het LUMC.
Lonneke deed met collega’s mee aan de sponsorloop New York Mini Marathon: ‘Normaalgesproken ben je druk bezig in het lab, maar als je daar dan staat, zie je hoe blij mensen zijn dat je je als onderzoeker inzet voor diabetes type 1. Dan weet je weer waar je het voor doet!’
Diabetes begint met een trigger die het afweersysteem activeert, bijvoorbeeld een ontsteking ergens anders in het lichaam. De afweerreactie breidt zich steeds verder uit. Er komen meer en meer afweercellen om het probleem op te lossen.
Bij mensen met diabetes type 1 worden naast de ontsteking ook bètacellen aangemerkt om opgeruimd te worden. De grote vraag is waarom? Het antwoord op die vraag is nog niet zo simpel. Wat wel bekend is, is dat bètacellen extra kwetsbaar zijn als ze eenmaal onder vuur liggen.
Waarom is nou juist de bètacel de klos?
Een bètacel maakt insuline. Het maken van insuline is een ingewikkeld proces, waarbij heel veel verschillende (cel)onderdelen een rol spelen. Lonneke: ‘De bètacel moet ongelooflijk hard werken om de insuline te maken.’
Net zoals bij mensen, neemt ook bij de bètacellen de kans op foutjes toe als de cellen onder druk staan. Bijvoorbeeld als er een ontsteking is. Vaak komen de foutjes tot uiting in het maken van de insuline zelf. Deze verkeerde insuline ziet het afweersysteem als een signaal dat er iets mis is.
Om het probleem op te lossen, valt het de bètacellen aan. De cellen die overblijven moeten daarom nóg harder werken. Op een gegeven moment wordt de werkdruk te hoog. Dit zorgt voor stress. Deze stress maakt ze kwetsbaarder, waardoor ze sneller worden aangevallen. Hierdoor versnelt dit proces en vallen er steeds sneller cellen weg.
De bètacel die gestrest is heeft verschillende opties. Hij kan uit zichzelf doodgaan, om te voorkomen dat hij foutjes gaat maken. Ook kan hij ondanks de stress blijven doorwerken. Hierdoor kan dus de auto-immuniteit ontstaan: een aanval op de lichaamseigen cellen.
Het team van Zaldumbide is onder andere heel erg bezig met het verlichten van de stress om zo te voorkomen dat er foutjes gemaakt worden.
Kunnen we de aanval op de bètacellen niet eerder stoppen?
Dit proces verloopt vaak geleidelijk. Het kan soms jaren duren voordat de diagnose diabetes is gesteld. Nou zal je je afvragen; waarom grijpen we dan niet eerder in? Lonneke verklaart dit: ‘Pas als ongeveer 15% van de cellen over is, kan je symptomen van diabetes zien.’
Het mysterie van de verdwijnende bètacel
Dat mensen met diabetes geen werkende bètacellen meer hebben is duidelijk. Maar waar zijn die cellen gebleven? Dit is precies het punt waar de onderzoeksgroep van dr. Françoise Carlotti druk mee is: de verdwijning van de bètacel. In dat team werkt Fransje Boot aan haar promotie-onderzoek en ze vertelt hierover.
Fransje heeft zelf sinds haar 8e jaar diabetes type 1. ‘Het mechanisme achter een ziekte vond ik als kind altijd al interessant, en ik ging met m’n moeder al naar dit soort avonden. Later heb ik er de focus op gelegd in mijn studie biomedische wetenschappen.’
Het lijkt erop dat gestreste bètacellen nóg iets heel interessants kunnen doen: ze stoppen met het maken van insuline zodat het afweersysteem ze niet aanvalt. Ze veranderen als het ware van identiteit. Het voordeel hiervan is dat de cellen mogelijk overleven. Maar een heel groot nadeel is: ze maken geen insuline meer. Dat kan bijdragen aan het ontstaan van diabetes.
Wat maakt een bètacel een bètacel?
De onderzoekers willen vooral meer weten over de identiteit van bètacellen. Wat maakt een bètacel nou eigenlijk tot een bètacel? De onderzoekers bestuderen hiervoor drie belangrijke pijlers:
- de blauwdruk van de bètacel: het DNA en de genen;
- het uiterlijk van een cel;
- het gedrag van een cel: wat voor stoffen maakt de cel en wanneer.
Ze bestuderen bètacellen van donoren die zijn afgekeurd voor transplantatie, of in zogenaamde cellijnen. Hiervan maken ze een model, ofwel een heel gesimplificeerde versie van wat er in het lichaam gebeurt. Ze kunnen bijvoorbeeld specifiek de cellen stress geven. Vervolgens kijken ze: wat betekent dat voor hun identiteit?
Ook al is de bètacel super interessant, het onderzoek reikt verder dan alleen deze cellen. Mensen met diabetes hebben vaak ook problemen met hun alfacellen. Fransje: ‘Bètacellen praten met hun buurcellen in de eilandjes van Langerhans.’ Deze communicatie tussen bèta, alfa- en deltacellen is heel belangrijk voor het reguleren van de bloedsuikerwaarden.
Hoe vertalen we deze kennis naar mogelijke oplossingen?
Mysteries zijn leuk om te ontrafelen, maar de onderzoekers zijn ook altijd bezig met mogelijke toepassingen van de nieuwe kennis. De belangrijkste vragen en hoe dat in de praktijk mogelijk gebruikt kan worden:
- Hoe zit een bètacel precies in elkaar? Dan wordt het makkelijker om vanuit stamcellen nieuwe bètacellen te maken.
- Kunnen we voorkomen dat de bètacellen hun functie verliezen? De onderzoekers hopen dat ze bijvoorbeeld gestreste cellen sneller kunnen herkennen en daarmee eerder kunnen ingrijpen in de kettingreactie.
- Kunnen we niet-werkende bètacellen weer laten werken? Als je dit probleem uiteindelijk in het lichaam kunt oplossen, zou je geen transplantatie meer nodig hebben.
Kortom, er zijn nog genoeg raadsels rond de bètacel om op te lossen. Hopelijk leiden de antwoorden tot kleine stapjes richting nieuwe oplossingen voor mensen met diabetes.
Vragen en antwoorden
Dr. Arnaud Zaldumbide van het LUMC is aangeschoven, en beantwoordt samen met Fransje Boot vragen die vooraf en tijdens de uitzending zijn binnengekomen. (Een deel van de vragen die nu niet kunnen worden beantwoord, vind je hier apart terug.)
Waarom valt het lichaam alleen de bètacellen aan?
Daar weten we nog lang niet alles over. Een bètacel is een bijzonder celtype, omdat hij enorm veel insuline maakt in korte tijd. Daardoor maakt hij ook eerder fouten - die dan afweercellen aantrekken. Bovendien zitten er veel bloedvaatjes rond de bètacellen, om de insuline snel in het bloed op te nemen. Dat maakt de kans ook groter dat de bètacel een afweercel tegenkomt.
Dat alles samen maakt de bètacel kwetsbaarder. Daarnaast is de bètacel niet alleen de meest gevoelige cel om ‘celstress’ te krijgen, maar hij kan er ook nog eens het minst goed tegen. De bètacel heeft dus zeker nog veel geheimen, die belangrijk zijn om beter te begrijpen.
Wat zijn deltacellen en wat doen ze bij diabetes type 1?
Jarenlang keken diabetesonderzoekers alleen naar de bètacel, omdat die insuline maakt. Wat recenter is ook gekeken naar de alfacel die glucagon maakt, en sinds kort ook naar de deltacel. Die maakt ook hormonen, somatostatine.
Deze drie celtypen zitten samen in een eilandje van Langerhans, en ze ‘praten’ met elkaar over hoeveel insuline er gemaakt moet worden. Zodra de bètacel wegvalt, raakt dat gesprek verstoord en werken ook de alfacellen niet meer goed. We weten nog niet wat de deltacel precies doet en in hoeverre hij de andere twee aanstuurt. Ook hierover valt nog veel te ontdekken!
Als we bètacellen ontstressen, wordt dat dan een behandeling voor iedereen?
Als we celstress kunnen voorkomen, kunnen we wellicht de bètacel beschermen en diabetes type 1 voorkomen of afremmen. Maar nu wordt de diagnose pas laat tijdens het ziekteproces gesteld, wanneer er niet meer zoveel bètacellen over zijn. Hoe vroeger we kunnen ingrijpen hoe beter, dus nieuwe therapieën om cellen te beschermen, zouden moeten samengaan met eerdere opsporing van diabetes type 1 (bij mensen die nog geen klachten hebben). Het werkt mogelijk minder goed bij mensen die het al lang hebben.
Wat kun je zelf doen om zoveel mogelijk bètacellen zo lang mogelijk te houden?
Gezond eten en beweging draagt allemaal bij aan goede bloedsuikerregulatie. Dat helpt om de bètacellen zo gezond mogelijk te houden. Dat verhoogt de kans dat je ook als je al lang diabetes hebt, toch nog baat hebt bij een mogelijke behandeling in de toekomst.
Is er iets te zeggen over hoeveel bètacellen je mogelijk nog hebt, afhankelijk van hoe vroeg of laat je de diagnose kreeg?
Daarover weten we helaas nog te weinig. Maar wel weten we: er is geen vast patroon. Dus je kunt niet van tevoren zeggen of iemand na twintig jaar diabetes type 1 wel of niet nog bètacellen heeft, want we weten niet waar dat vanaf hangt. Daar proberen we natuurlijk wel achter te komen.
We weten inmiddels bijvoorbeeld dat niet iedereen met diabetes type 1 autoantistoffen heeft. We willen graag bekijken of dat samengaat met wel of geen bètacellen meer hebben. Het is alleen lastig te onderzoeken, doordat er weinig donororganen zijn voor onderzoek. Daarom proberen we dat ook na te bootsen in het lab. We stellen bijvoorbeeld bètacellen bloot aan ontsteking, waardoor ze celstress krijgen, en we kijken dan wat er precies gebeurt.
Wat triggert diabetes type 1 bij mensen met een verhoogd risico daarop?
Ook dit is moeilijk te beantwoorden! We weten dat je genetische aanleg kunt hebben om diabetes type 1 te krijgen. Ook als je al een andere auto-immuunziekte hebt, loop je meer kans op diabetes type 1. Maar er is nog steeds een ‘black box’ rond de eerste trigger, dé gebeurtenis die het ziekteproces echt in gang zet. Misschien is het een virusinfectie op jonge leeftijd, of een verandering in het darmbioom, de darmflora, dat soort dingen. Dat is nog aardig ingewikkeld. In onderzoek kijken we in ieder geval steeds: wat weten we al wel, en wat kunnen we daarmee doen?
Helpt het ontstressen van bètacellen ook als je insulineresistent bent?
Als je minder of niet meer gevoelig bent voor insuline, heet dat insulineresistentie. Eerst reageren weefsels in het lichaam minder goed op insuline. Doordat er steeds meer insuline nodig is, moeten de bètacellen steeds harder werken. Dat leidt tot celstress, waarvan de cellen op den duur ook doodgaan of niet meer werken.
Als we weten hoe we de cellen kunnen ontstressen, kan dat helpen om de cellen in de tussentijd rust te geven. Het lost de insulineresistentie niet direct op (de bètacellen waren niet de belangrijkste boosdoeners in dit verhaal), maar het ondersteunen van bètacellen zou wel helpen om verdere problemen met de insuline-aanmaak in de alvleesklier te voorkomen.
Onderzoekers kijken ook naar het immuunsysteem. Hoe verhoudt zich dat tot elkaar?
Jarenlang werd diabetes type 1 gezien als een fout van het afweersysteem, dat de cellen aanvalt. Nu zien we dat het deels ook een bètacel-aandoening is. Het ligt aan allebei, denken we. Dus enerzijds een fout van de cellen, anderzijds een te gevoelig afgesteld immuunsysteem. De optimale genezing zal iets zijn dat beide aspecten tegelijk aanpakt: het immuunsysteem afremmen, maar ook bètacelstress verminderen. Daarom is onderzoek naar allebei belangrijk.
Kunnen andere ziekten nieuwe inzichten bieden voor diabetes, is er contact tussen onderzoekers?
Dat is zeker belangrijk. We hebben dan ook veel contact met andere onderzoekers, bijvoorbeeld in het veld van reuma en coeliakie, want daar zijn veel raakvlakken wat betreft de afweerreactie. Ook kijken we naar kankeronderzoek, en lenen we labtechnieken en procedures van andere vakgebieden.
Oplossingen voor diabetes type 1 komen er juist door het samenvoegen van verschillende expertises. We overleggen binnen het LUMC ook regelmatig breed met de afdeling Nierziekten. Ze maken daar bijvoorbeeld van stamcellen minuscule niertjes, nierorganellen, waarvan we veel leren voor mini-orgaantjes voor diabetesonderzoek.
Het Joslin Diabetes Center in Boston vond laatst al iets tegen bètacelstress?
Dat klopt, maar het gaat daarbij om iets anders dan wat wij doen. Om dit te gebruiken in de vorm van therapie zou je dit gen moeten aanpassen in stamcellen om daaruit een cel te maken die beter bestand is tegen stress. Dit soort therapieën rond genetische modificatie zijn nu nog lang niet klaar om toegepast te worden. Dus het is een belangrijke ontdekking, maar vooral op de langere termijn.
Kan ik mij als donor aanmelden om andere mensen te helpen?
Onderzoek naar bètacellen kan alleen met organen van overleden donoren, en dan ook alleen met organen die zijn afgekeurd voor transplantatie van het hele orgaan. Voor ons is het belangrijk dat er ook ‘research consent’ op een orgaan zit, voor onderzoek maar ook voor eilandjestransplantatie, omdat dat officieel nog steeds een experimentele behandeling is in het kader van onderzoek.
Dit research consent staat los van je keuze in het donorregister. Dus zelfs als je overal voor het donorregister ‘ja’ hebt aangekruist, wordt de vraag over onderzoek nog apart gesteld aan de nabestaanden. Dus als je dit wilt, bespreek die wens ook met familie en nabestaanden zodat ze dat weten, mochten ze die vraag ooit krijgen.
Bijdrage én goede ideeën welkom!
Hopelijk gaat dit interessante onderzoek naar de mysterieuze bètacel ons de komende tijd veel meer inzicht opleveren, en zal het leiden tot nieuwe behandelingen.
Dit en ander onderzoek naar diabetes type 1 is alleen mogelijk dankzij donateurs, vrijwilligers en actievoerders zoals Sam die laatst 200 kilometer fietste. Wil je ook een bijdrage leveren aan onderzoek? Heel graag! Het kan via een donatie, of steun een actie op onze site diabeatit.nl.
Daarmee kunnen we onderzoek mogelijk maken en werken we aan een betere kwaliteit van leven, tot we aankomen bij genezing. Heb je een goed idee dat het leven voor mensen met diabetes makkelijker maakt? Dien het in voor het Beste Diabetesidee en misschien kun je het plan dan ook echt uitvoeren!
Nog een laatste tip: op 27 mei houdt ook JDRF een webinar met Arnaud, dat nog iets dieper ingaat op de details van zijn onderzoek, en waarvoor je je hier kunt aanmelden.
Op de hoogte blijven?
Ontvang regelmatig nieuws over diabetes type 1 per e-mail, met alleen artikelen die voor jou interessant zijn. Maak eenvoudig in 1 minuut een account aan en geef je interesses aan!